非洲锥虫病病由锥体虫属寄生虫所致,通过采采蝇叮咬传播。它威胁着非洲36个国家的数百万人口,估计每年新增5万到7万名病例。
加拿大和英国的科学家在4月1日出版的《自然》杂志上宣称,他们找到了对付非洲锥虫病(俗称非洲昏睡病)的新方法,这将有助于研发安全、有效的药物。
英国邓迪大学热带病药品研发小组组长保罗·怀亚特领导了该研究,成员来自英国敦提大学和加拿大结构基因组公司等机构。怀亚特表示,他的团队发现,一种化合物能够破坏N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT),这种酶对因采采蝇叮咬而传给人的寄生虫的存活和生长非常重要。研究表明,该抑制NMT的药物能够快速杀死锥虫病,并且治愈实验鼠的锥虫病。但用于人体临床试验的口服药物可能还需18个月才能研发出来。
昏睡病的普遍症状包括发烧、头痛、极度疲倦、肌肉和关节疼痛。这种疾病的早期诊断比较困难,因为许多感染疾病的病人不会立即表现出症状,随着时间的推移,寄生虫将入侵大脑中枢神经系统,导致睡眠障碍、精神错乱、人格障碍、语言问题、突发疾病和昏迷等。如果不进行治疗,昏睡病会致命。
目前有两种治疗昏睡病的药物,一种是硫胂密胺,一般使用硫胂密胺对昏睡病晚期病人进行治疗,但是这种药物要求病人每天接受多次痛苦的注射,一般要持续几周,还会产生严重的副作用,患者使用后死亡率达5%。另一种是法国制药公司赛诺菲-安万特公司的抗昏睡病药物依氟鸟氨酸,这种药物需要患者长期住院治疗,而且并非对所有患者有效。另外,有越来越多的报告显示,这些药物的疗效并不明显。
怀亚特希望他的团队能够改变目前这种情况。非洲昏睡病是很多“被忽略的热带病”中的一种,这些疾病很难吸引大的制药公司注意,因为公司担心其研发投入会得不偿失。不过,最近,葛兰素史克公司、默克公司以及辉瑞公司宣布,将携手研发药物以治疗被忽视的疾病。
N-myristoyltransferase inhibitors as new leads to treat sleeping sickness
African sleeping sickness or human African trypanosomiasis, caused by Trypanosoma brucei spp., is responsible for ~30,000 deaths each year. Available treatments for this disease are poor, with unacceptable efficacy and safety profiles, particularly in the late stage of the disease when the parasite has infected the central nervous system. Here we report the validation of a molecular target and the discovery of associated lead compounds with the potential to address this lack of suitable treatments. Inhibition of this target—T. brucei N-myristoyltransferase—leads to rapid killing of trypanosomes both in vitro and in vivo and cures trypanosomiasis in mice. These high-affinity inhibitors bind into the peptide substrate pocket of the enzyme and inhibit protein N-myristoylation in trypanosomes. The compounds identified have promising pharmaceutical properties and represent an opportunity to develop oral drugs to treat this devastating disease. Our studies validate T. brucei N-myristoyltransferase as a promising therapeutic target for human African trypanosomiasis.