引用本文：高文静,王波,吕筠,余灿清,王岚,李立明.新型冠状病毒肺炎流行现状及应对策略进展[J].中华流行病学杂志,网络预发表.DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20201026-01275
作者：高文静，王波，吕筠，余灿清，王岚，李立明
摘 要
随着北半球秋冬季节来临，以呼吸道传播为主要途径的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎，2019冠状病毒病）给各国防控带来了新的挑战。本文从新冠病毒变异、全球流行形势、群体免疫问题、无症状感染对我国疫情防控的影响、疫苗的进展和治疗等方面对新冠肺炎流行及应对现状进行综述，以期为新形势下我国疫情防控策略的规划和调整提供借鉴。
【关键词】新型冠状病毒肺炎；无症状感染者；群体免疫；疫苗；疾病管理
前 言
据WHO2020年11月3日报告，全球新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎，冠状病毒病，COVID-19）累计确诊病例超过4 684万，其中死亡病例超过120万[1]。由于各国应对新冠肺炎大流行的思路和策略不尽相同，新冠肺炎在不同国家的流行趋势呈现较大差异。研究提示：低温可能增加新型冠状病毒（新冠病毒）的传播风险[2]。随着北半球秋冬季节来临，以及与季节性流感的交叉和重叠，新冠肺炎给各国防控带来了新的挑战。本文将从新冠病毒变异、各国流行形势、群体免疫问题、无症状感染对我国疫情防控的影响、疫苗的进展及治疗等方面对新冠肺炎流行及应对现状进行概括，以期为疫情新形势下我国防控策略规划和制定提供借鉴。
一、病毒变异情况
病毒会在其生命周期中自然变异，新冠病毒也不例外。有研究者对2020年2月1日至5月1日期间68个国家的10 022个基因组进行分析，确定了5 775个不同的基因组变异体。最常见的变异是同义3037C>T（6 334个样本）、开放阅读框1ab中的P4715L（6 319个样本）和纤突蛋白中的D614G（6 294个样本）。其中D614G（刺突蛋白上的第614位氨基酸由天冬氨酸D变异成了甘氨酸G）自2019年12月以来已成为最常见的变异体[3]。
伴随病毒变异，随之而来的可能是病毒传染力的变化以及康复患者面临二次感染的问题。Korber等[4]的研究发现，新冠病毒G614变异体比D614传播更快，提示D614G是值得关注的变异。感染G614的临床样本的病毒RNA水平更高，假病毒体外实验滴度更高，但是该研究没有发现G614对疾病严重程度有影响的证据。另一项由我国学者Li等[5]的研究也发现，D614G和几个同时含有D614G和其他氨基酸的变异，使新冠病毒的传染力显著增强，且A475V、L452R、V483A和F490L的变异对某些中和抗体有抵抗力。新冠病毒二次感染病例相继被发现，个案研究报告二次感染病例病情更严重。荷兰研究人员报告了全球首例二次感染死亡病例[6]。北美地区首例二次感染病例见于Tillett等[7]的报道，今年4月首次确诊感染的一名25岁男子，在6月再次检测结果呈阳性，两次病毒样本的RNA序列不同，且二次感染病情更为严重。
二、全球流行情况
新冠肺炎在不同国家的流行趋势差异较大，随着北半球秋冬季节来临，新冠肺炎呈现新的流行病学特征，主要表现为欧洲地区增长迅猛和青壮年报告比例增加。全球新冠肺炎的地区、时间和人群分布具体如下：
1.地区分布：
据WHO周报（11月1日），全球报告的4 600万新冠肺炎病例中，绝大多数来自美洲（45%）、欧洲（24%）或东南亚（20%）地区，其中一半以上的死亡发生在美洲（54%），报告病例最多的3个国家分别是美国、印度和巴西。除以上3个国家之外，包括俄罗斯、法国、西班牙、阿根廷、哥伦比亚和英国在内的9个国家已报告超过100万例确诊病例[8]。
2. 时间分布：
自新冠肺炎大流行以来，报告病例在全球呈现持续增长的趋势，9月每周新增病例约200万，进入10月以后，每周报告病例增长速度明显加快，10月最后一周新增病例已达330万，其中，欧洲报告病例超过全球新增病例的一半。新增报告死亡自8月初全球呈现波动下降的趋势，但是随着10月新增病例的加速上升，新增死亡再次升高，10月最后一周新增死亡数与8月初持平。美洲、东地中海地区报告病例也有小幅增长，非洲和西太区相对稳定，东南亚报告病例则呈下降趋势[8]。
3. 人群分布：
自大流行以来，青壮年患者的比例持续增加，15~24岁组占病例总数的比例从最初的4%（第9~10周）增至14%（第42周），25~64岁者同一时间从50%增至65%。0~4岁和5~14岁也有小幅增加，≥65岁者比例从40%显著下降至15%。各年龄组死亡占总死亡的比例，25~64岁组呈现缓慢增加的趋势，从早期10%到夏季30%，现在约为25%。≥65岁的死亡比例从早期近90%下降至最近几周的75%。男性和女性报告病例各占一半，但男性死亡比例更高，约占死亡总数的59%[8]。
三、群体免疫问题
群体免疫（herd immunity）是在人群中当绝大多数人对某种传染病产生免疫力时，在社会层面形成一道免疫保护屏障。据估计，对于新冠肺炎，人群中至少需要47%~85%的人感染，才能达到群体免疫的保护效果[9]，群体免疫属于免疫预防的概念，不适合疾病自然流行特征。
基于对新冠肺炎传播速度快、轻症患者多，总病死率低的认识，英国最先提出群体免疫策略，但是迫于舆论的压力，该策略在英国不到两周即终止。瑞典政府以“延缓新冠肺炎传播，最大限度降低全人群发病率和死亡率，最大限度减少大流行对健康的其他负面影响，保障全社会的基本服务”为目标[10]，未采取强制封锁措施，而是要求公民在大多数情况下，在自愿的基础上进行社交疏离，被认为是唯一走上群体免疫抗疫道路的国家。和瑞典类似的，相当一部分国家希望通过一段时间“缓疫策略（mitigation strategy）”实施之后达到“群体免疫”的效果。缓疫策略的核心不是病例的主动发现和密切接触者的管理，而是侧重于重症病例的救治和实施一定程度的非药物干预措施。在缓疫策略之下，轻症病例可能未被及时发现，成为传染源，造成社区传播[11]。一项截至5月中旬的研究将瑞典与德国进行比较，发现瑞典新冠肺炎的死亡率是德国的3倍，标准化死亡率曲线的上升比德国陡峭，死亡率可能会进一步拉大[9]。6月瑞典疫情较为严重的一个地区人群血清抗体阳性率达18.7%，全国范围内的血清抗体阳性率约为7%，年龄和地区间差异大[12]。另一项研究比较瑞典与丹麦死亡人数比值，从3月30日的1.53（110∶72）增加至5月21日的6.92（3 831∶554）和7月21日的9.23（5 639∶611）。研究认为在新冠肺炎流行的第一波，瑞典的卫生政策不符合WHO的建议，给瑞典和欧洲人口带来了额外的风险[13]。以上研究数据截至7月底，8月瑞典疫情较为平稳，每日发病率基本在10/100万~40/100万之间波动。进入9月，瑞典每日发病率再度上升，从9月1日的16/100万，每日波动上升至10月底超过300/100万，并且还有继续上升的趋势。与之类似，挪威、丹麦9月每日发病率分别在20/100万~50/100万、50/100万~90/100万之间波动，10月底上升至超过70/100万、160/100万。近3个月，瑞典的累积死亡率较为稳定，每日死亡人数均为个位数，累积死亡率从8月初的570/100万，缓慢上升至11月3日的591/100万。挪威、丹麦11月3日的累积死亡率（/100万）分别为52、126，远低于瑞典水平。随着时间的推移和第二波疫情的到来，没有证据支持新冠肺炎在瑞典已达到“群体免疫”水平，其每日新冠肺炎发病率与邻近国家相比也并未表现出“群体免疫策略”对于易感人群的保护作用，而累积死亡率的代价之高却显而易见。
群体免疫策略饱受质疑。WHO总干事谭德塞10月12日在COVID-19疫情媒体通报会上指出，“群体免疫是用于疫苗接种的概念，是通过保护人们免受病毒感染而实现的，而不是通过让人们接触病毒。在公共卫生史上，群体免疫从未被用作应对一般传染病暴发的策略，更不用说应对一场全球大流行疫情。这在科学和伦理上都存在问题。①我们并不太了解人们对COVID-19的免疫情况；②大多数国家中绝大多数人仍然容易感染这一病毒；③我们才刚刚开始了解COVID-19患者健康受到的长期影响。放任一种我们并不完全了解的危险病毒自由传播是极不道德的，这不是一个选项[14]。”10月15日，Lancet也刊出80位学者联合署名的公开信，针对《大伯林顿宣言》（所谓的选择性群体免疫，让死亡风险最小的人正常生活，通过自然感染建立对病毒的免疫力，来获得对弱势群体的保护）进行批评[15]，认为这是一个破坏劳动力的“没有科学证据支持的危险谬论”[16]。
我国是经济社会发展不平衡的国家，在欠发达和广大的农村地区，医疗资源尤其是重症病例救治能力和技术严重不足，放任新冠肺炎流行而依赖群体免疫，必将严重障碍我国经济社会的正常发展。通过积极发现与管理病例、追踪并隔离密切接触者，我国强势的围堵策略（containment strategy）卓有成效，据模型估计，如未实施围堵措施，我国新冠肺炎病例将增加67倍[17]。当前国内针对局部暴发采取的快速核酸检测、交通管控等措施，在吉林省舒兰、北京、新疆乌鲁木齐、山东青岛和新疆喀什等地的疫情应对中，短期快速控制效果明显，策略渐趋成熟。
四、无症状感染对我国疫情防控的影响
WHO紧急项目负责人Michael Ryan在10月5日WHO执行委员会上通报，目前全球人口中约有10%可能已经感染了新冠病毒，是报告确诊病例数的20倍之多。无症状感染者在新冠流行防控中是一个不容忽视的群体。
对无症状感染人群的每日检测率越高，反应时间越短，越能尽早发现人群中的无症状感染者。无症状感染者筛查将有助于显著提高大流行的可预测性、在更短时间内优化控制措施，实时评估控制策略和措施的效果。有模型估计，在参数设置感染无限制发展的情况下，开展无症状感染者筛查将在3~4 d内发现这一情况并开展相应的防控措施；若不开展无症状检测，则发现时间会延迟8~12 d。在这样的时间延迟之后，流行率可能已经增加了10倍，而持续每天检查无症状但有传染性的感染者可以大大减少流行的增加[18]。美国CDC于9月18日更新的新冠病毒检测指南中强调，考虑到无症状传播和症状前传播的重要性，有必要对有密切接触史的无症状个体进行检测。但是指南同时指出，一般人群中无症状且无密切接触史者无需检测[19]。
无症状感染的问题在我国较早得到了关注。自2020年4月1日起，我国卫生健康委员会加强对无症状感染者的隔离管控，每日通报具体例数及其转归。从4月1日至5月14日，我国内地共发现1 303例无症状感染者，其中在武汉市发现897例。一项模拟研究估计我国武汉市和其他省份这一期间新冠病毒感染率范围从10-6~10-4[20]。我国学者于今年4月在武汉、湖北（除武汉）及其他6省/直辖市社区人群中开展多阶段分层整群随机抽样，进行血清抗体检测[21]，结果发现上述各地血清抗体阳性率分别为4.43%、0.44%和<0.1%，提示我国无症状感染率处于非常低的水平。
2020年4月6日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制印发《新冠病毒无症状感染者管理规范》，提出了无症状感染者的定义，明确无症状感染者具有传染性，要求加强对无症状感染者的主动发现和规范报告，并对无症状感染者提出具体的管理措施[22]。得益于这一管理规范，我国于局地暴发的疫情应对中，通过快速的核酸筛查，使得无症状感染者在疫情较早阶段得以识别和管理，遏制了其进一步传播疾病的可能。因此，4月以后我国无症状感染者对于疾病流行的贡献程度非常有限。
五、疫苗进展及作用
据WHO统计，截至11月3日，共有47款疫苗进入了临床评估阶段[23]。全球进入Ⅲ期临床试验阶段的疫苗主要分为腺病毒载体疫苗、灭活疫苗、核酸疫苗、重组亚单位疫苗。目前Ⅲ期临床试验开展较快、最接近上市的是腺病毒载体疫苗和灭活疫苗。
处于研究前列的AZD-1222和Ad5-nCoV两款疫苗均属于腺病毒载体疫苗。AZD-1222是阿斯利康与牛津大学联合开发的腺病毒载体新冠疫苗，Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明，接种后1个月，91%的参与者和所有接受第二次接种的参与者中观察到了抗新冠病毒的中和抗体活性，接受1次或2次疫苗接种的参与者体内的中和抗体水平与COVID-19恢复期患者相似，而且在所有参与者中，疫苗诱导了T细胞反应，在14 d达到峰值，并且注射后维持2个月。在安全性方面，不良反应主要包括暂时性注射部位疼痛和压痛、轻度至中度头痛、疲乏、寒战、发热和肌肉疼痛，未报告严重不良事件，第二次给药后不良事件发生频率降低[24]。该疫苗的Ⅱ/Ⅲ期后期试验正在英国、巴西、南非、美国进行。9月8日，该疫苗在进行Ⅲ期临床试验时，因一名受试者出现“疑似严重不良反应”，全球临床试验暂停，经审查后，临床试验再度恢复。
Ad5（人5型腺病毒）是应用比较广泛的一种腺病毒载体，军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队和康希诺生物此次共同研发的Ad5-nCoV正是基于此病毒。3月16日，疫苗获批进入临床试验。Ⅰ期临床试验最常见的不良反应为注射部位疼痛、发热、疲劳、头痛和肌肉疼痛，未发现严重不良事件。接种后14 d，中和抗体显著增加，在接种后28 d达到峰值，特异性T细胞反应在接种后14 d达到峰值。Ⅰ期临床试验结果表明该疫苗具备安全性、良好的耐受性以及能够引起免疫应答反应[25]。这款疫苗的Ⅱ期临床试验于4月12日启动，是全球最早开展Ⅱ期临床研究的疫苗。Ⅱ期临床试验结果，进一步证明该疫苗在18岁及以上的健康成年人中是安全的，具有良好的免疫原性。382名疫苗接种者中有77%出现发热、疲劳、头痛或局部疼痛等不良反应，而对照组的不良反应率为48%[26]。8月14日，该疫苗在智利、巴西、沙特开展Ⅲ期临床试验。
灭活疫苗是一种由病毒颗粒、细菌或其他病原体组成的疫苗，病原体在受控条件下生长，培养过程中被杀死而失去致病能力。灭活病毒往往比活病毒产生的免疫系统反应弱，需要多次“增强”注射来提供对灭活病原体的有效免疫反应。4月12日，由武汉生物制品研究所与中国科学院武汉病毒研究所共同研发的全球首款新冠病毒灭活疫苗获批进入临床试验，于4月24日进入Ⅱ期临床试验阶段。6月16日，该灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果在北京、河南两地同时揭盲，结果显示疫苗接种后安全性好，无严重不良反应；不同程序、不同剂量接种后，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，其中0/28 d程序接种两剂后，中和抗体阳转率达100%[27]。6月23日，该疫苗Ⅲ期临床试验启动会在我国北京和武汉、阿联酋阿布扎比三地同时举行，是全球首个Ⅲ期临床疫苗。中国科兴生物旗下北京科兴中维生物技术有限公司研制的新冠灭活疫苗CoronaVac，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验于4月16日开始，于6月13日揭盲，结果显示中和抗体阳性率超过90%。不良反应表现为接种部位轻度疼痛，个别受试者也会出现乏力及低热等，但无严重不良反应。Ⅲ期临床试验于7月21日在巴西开展。
其余国家和地区疫苗的临床试验正在积极开展。另外全球还有155款候选疫苗正处于临床前评估阶段[23]。新冠疫苗研发的速度之快是前所未有的，WHO希望能够在2021年年底前提供约20亿支新冠疫苗。
疫苗是保护易感人群的有效手段之一，任何一款疫苗在应用于大规模人群前均应充分证明其安全性及有效性。随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验可通过比较疫苗组及安慰剂组之间的发病率及药品不良事件发生率，可在更大规模人群中客观验证及评价疫苗的安全性及有效性。通常一款新研发的疫苗从研发到上市，需要经过3~5年时间，甚至更长。在没有完成Ⅲ期临床试验前，新冠疫苗的安全性、有效性无法得到充分论证，人群风险及获益的评估难以充分进行，盲目组织人群接种可能存在一定的伦理和安全问题，且尚无先例，因此疫苗研发必须耐心面对时间问题。但新冠肺炎疫情发展迅速，对全球大部分国家和地区的医疗系统造成的严重的冲击，也对疫苗的研发及审批速度提出了更高的要求。为应对这一新形势，我国药品审批机构在WHO的框架下，及时提出了多个指导原则等政策性文件，其中提出，“根据早期或中期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势，允许在完成确证性临床试验前有条件批准上市”等政策性规定以加速疫苗上市进度。我国多支领先的疫苗根据这些政策性规定的指导精神，制定了一系列的分析计划，以期可以尽早附条件上市。虽然目前我国多款疫苗的海外临床试验已基本完成入组并完成接种计划，已进入有效病例收集阶段，但有效病例的收集尚待时日。且疫苗与现行防疫政策并不是替代关系，而是相互补充的关系，疫苗并不能完全替代现有的防控手段，因此应加强新冠疫苗接种的科学科普教育。针对新冠与流感病毒可能共同流行的问题，WHO建议优先接种流感疫苗，特别是卫生工作者、老年人和孕妇。
六、治疗相关进展
WHO及其合作伙伴发起的“团结”（Solidarity）临床试验是有关新冠肺炎治疗的最大国际临床随机试验之一，在30多个国家500家医院共招募了近1.2万名患者。该试验于2020年10月15日公布了中期结果。评估的4种治疗（瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦和干扰素）对住院患者的28 d死亡率或住院病程几乎没有效果。只有皮质类固醇被证明对新冠肺炎重症和危重症患者有效[28]。WHO正在考虑对新的抗病毒药物、免疫调节剂和抗新冠病毒单克隆抗体进行评估。
七、小 结
新冠肺炎是近百年来传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的突发公共卫生事件，虽然我国在疫情防控阻击战中取得重大战略成果[29]，但随着秋冬季节的到来，面对病毒可能的变异、我国新冠病毒疫情防控面临更大的挑战。而随着经济及社会秩序的复苏和国际交往的增加，面对北美疫情持续高位和欧洲第二波疫情反弹，“外防输入”、坚持“人物同防”成为我国疫情防控的重点。
来源：中华流行病学杂志
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